Nascida Gladys Smith em 08 de abril de 1892 no Canadá, ela tinha dois irmãos mais novos, Lotti e Jack. Seu pai morreu quando Mary tinha cerca de 05 anos de idade, deixando sua mãe, Charlotte, sozinha com três filhos para criar.
A mãe tentou várias profissões para sustentar os filhos, até montar uma pensão em sua casa. Certo dia, Charlotte alugou um dos quartos para um senhor que se identificou como ator e ele disse que sua companhia de teatro estava precisando de crianças para atuar em suas peças. Ao ver que o ambiente da companhia de teatro era bom, Charlotte aceitou que seus filhos trabalhassem como atores. Afinal de contas, o dinheiro era altamente necessário.
Nessa época, a família era tão pobre que Charlotte chegou a cogitar dar Mary para que uma família abastada a criasse. Porém, quando Mary descobriu, ela chorou muito e isso fez com que Charlotte desistisse.
Na virada do século XIX para o XX, Mary entra para a carreira teatral, a qual foi bem sucedida. Isso fez com que ela estreasse na Broadway por meio da companhia de David Belasco aos 15 anos de idade. Essa era uma das companhias de teatro mais famosas dos Estados Unidos na época.
Mas, mesmo na Broadway e fazendo parte de um grupo tão famoso, o trabalho era sazonal. Em 1909, após Mary ficar meses sem trabalho, Charlotte mandou Mary buscar trabalho em estúdios de cinema. Nessa época, o teatro ainda era considerado socialmente mal visto, mas a reputação do cinema era ainda pior. Nos Estados Unidos do começo do século XX, os cinemas (também chamados Nickelodeons) eram uma diversão extremamente barata e frequentados em sua maioria por pessoas extremamente pobres e imigrantes. Mary, sendo uma atriz da Broadway, também considerava o cinema abaixo da sua dignidade de atriz, mas ela não podia contrariar as ordens da mãe.
Assim, nesse mesmo ano de 1909, Mary conseguiu emprego nos estúdios Biograph, de Nova York, que era dirigido pelo famoso diretor D.W. Griffith. Mary fez sucesso com seus filmes em pouco tempo. Ela foi uma das primeiras atrizes do cinema americano a adotar um estilo mais naturalista de atuar, em oposição a linguagem teatral de gestos mais exagerados. Devido a divergências artísticas e criativas, ela frequentemente discutia com Griffith, apesar de ter feito muito sucesso em seus filmes.
Foi também nos estúdios Biograph onde ela conheceu seu primeiro marido, o ator irlandês Owen Moore. Charlotte não aprovou esse casamento. O casal não teve filhos e o casamento fracassou devido ao alcoolismo de Moore e ao fato de Mary ser uma atriz muito mais bem sucedida do que ele.
Depois de alguns anos, Mary se transferiu para o Famous Players, studio, de propriedade de Adolph Zukor. E nesse período, Mary fez um sucesso estrondoso e em meados da década de 1910, ela passou a ter sua própria unidade de produção dentro do estúdio, onde ela trabalhava com total liberdade artística e compartilhando os lucros dos filmes com o estúdio principal. O controle criativo desses filmes era compartilhado entre Mary e o próprio Zukor.
Parte do sucesso de Mary se devia ao fato de que ela era a personificação da mulher ideal. Virtuosa, honesta, corajosa para lutar pelos seus ideais. Era a filha que todos os pais queriam ter e como todas as mulheres gostariam de ser. Mary trouxe respeitabilidade para o cinema. Ela nunca era vista fumando ou bebendo em público e fazia muitas campanhas publicitárias
Ainda na década de 1910, Mary conheceu o ator Douglas Fairbanks (que já tinha uma carreira bem estabelecida na Broadway) justamente quando seu casamento estava na pior fase. O problema é que tanto Mary quanto Douglas eram casados com outras pessoas e um divórcio poderia acabar com a carreira de ambos. Afinal de contas, atores dependiam de sua popularidade junto ao público.
Durante a Primeira Guerra Mundial, Mary Pickford, Douglas Fairbanks, Charlie Chaplin e outras personalidades populares na época, viajaram pelos Estados Unidos vendendo bônus de guerra e seus discursos atraíam multidões, conforme pode ser confirmado por filmagens desses eventos que sobrevivem até hoje. Essa era também uma desculpa perfeita para que Mary e Douglas pudessem estar juntos em público.
No começo de 1919, Mary Pickford, Douglas Fairbanks, Charlie Chaplin e D.W. Griffith fundaram a United Artists, uma companhia de distribuição de filmes a fim de lutar contra uma fusão dos grandes estúdios, destinada a baixar os salários dos atores e de todo o pessoal envolvido na produção cinematográfica Hollywoodiana. Esse era um negócio de alto risco, pois apesar de todos os quatro serem artistas com muito talento para os negócios, nenhum deles nunca havia administrado uma empresa de grande porte antes. Mas tudo deu certo.
Em 1920 Mary e Douglas se divorciaram de seus antigos cônjuges e se casaram. A reação do público foi surpreendente porque, ao invés de o casamento deles ter causado um escândalo, isso na verdade aumentou a popularidade de ambos. Ainda sobrevivem as filmagens da lua de mel de Mary e Douglas na Europa, onde eles arrastaram multidões de fãs estrangeiros, a ponto de isso ter até atrapalhado a privacidade da viagem deles.
Ambos permaneceram casados até 1936. A mansão do casal, apelidada de “Pickfair”, se tornou lendária por suas festas, frequentadas até por políticos e membros da realeza.
Douglas Fairbanks atingiu o estrelato com seus filmes de capa e espada na década de 1920. Mas o começo da era do cinema falado representou o fim da popularidade dos dois atores, que se aposentaram do cinema no começo da década de 1930. Essa época foi ainda mais difícil para Mary, por conta do falecimento de sua mãe e dois irmãos mais novos em um espaço de poucos anos. O divórcio de Faibanks, por conta de uma traição dele, também foi um golpe duro.
Mary continuou muito rica ao longo de toda a vida e se casou com seu terceiro e último marido (o ator Charles "Buddy" Rogers) em 1937. Além de ter criado sua sobrinha (filha de Lottie, a única família de sangue que lhe restou) ela sempre manteve uma ótima relação com o filho de Douglas Fairbanks, que mais tarde viria a se tornar ator sob o nome de Douglas Fairbanks Jr. Mais tarde, Mary também adotou mais duas crianças.
Após sua aposentadoria do cinema, Mary levou uma vida discreta e longe dos holofotes. Sempre se mostrou educada e humilde em suas entrevistas, apoiando instituições de caridade e fazendo doações. Mary faleceu em 1979, aos 87 anos de idade.
